Biomarker zur Mortalitätsprädiktion im infarktbezogenen kardiogenen Schock

Hintergrund: Trotz der intensiven Behandlungsmöglichkeiten im infarktbezogenen kardiogenen Schock sind hohe Mortalitätsraten (ca 40-50%) weiterhin zu beobachten. Eine Reihe klinischer, angiografischer und laborchemischer Parameter sind hinsichtlich ihrer prognostischen Aussagekraft im Einzelnen oder in kleineren Gruppen untersucht worden. Bisherige Mortalitätsprädiktionsmodelle benötigen das Einholen klinischer/anamnestischer, angiografischer und biochemischer Variablen, was zu einer erschwerten Anwendbarkeit im klinischen Alltag führt. Eine frühe und valide Risikostratifizierung ist notwendig um weitere Therapieentscheidungen zu treffen und unterschiedliche Risikopopulationen für zukünftige klinische Studien zu identifizieren.   Ziele: In der vorliegenden Arbeit sollte unter Einbezug einer großen Bandbreite von klinischen Parametern, sowie neuen und etablierten Biomarkern, ein Risikoscore entwickelt werden, der nur die relevantesten Prädiktoren der 30-Tage-Mortalität einschließt, um so ein einfach anzuwendendes Tool zur Risikostratifizierung zu erstellen. Methoden: Der Risikoscore wurde anhand von 458 Patient:innen aus der multizentrischen randomisierten CULPRIT-SHOCK Studie mittels Least Absolute Shrinkage Selection Operator (LASSO), einem penalisierten multivariaten logistischen Regressionsmodell entwickelt. Als externe Validierungskohorte dienten 163 Patient:innen der IABP-SHOCK II Studie. Die prädiktive Aussagekraft wurde in interner, intern-extern (zeitlicher) und externer Validierung durch Diskrimination (AUC, c-Statistik), Kalibration, Klinischer Nutzen (decision curve analysis) und Kaplan-Meier-Kurven analysiert. Anschließend wurde der Risikoscore mit bisherigen Prognosemodellen hinsichtlich der diskriminativen Kraft (AUC, c-Statistik) verglichen. Ergebnisse: Aus 58 Kandidatenvariablen (30 klinische Parameter, 28 Biomarker) wurden nur vier als relevante Prädiktoren identifiziert. Aus Cystatin C, Laktat, Interleukin-6 und NTproBNP wurde somit der CLIP Score gebildet. In der internen Validierung wurde eine AUC von 0.82 (95% CI: 0.77-0.85) erreicht, in der intern-externen (zeitlichen) Validierung eine AUC von 0.83 (95% CI 0.76 – 0.90). Die externe Validierung ergab eine AUC von 0.73 (95% CI: 0.65 – 0.80). Es zeigte sich eine gute Kalibrierung und ein großer positiver Nettobenefit im klinischen Nutzen. Der CLIP Score überragte den SAPS II risk score (0.830 95% CI 0.765-0.896 vs 0.626 95% CI 0.528-0.725; P<0.001) und den IABP-SHOCK II risk score (0.830 95% CI 0.765-0.896 vs 0.761 95% CI 0.685-0.837; P=0.03) in der intern-externen (zeitlichen) Validierungskohorte. Zusammenfassung/Schlussfolgerung: Wir entwickelten und validierten einen reinen Biomarker Risikoscore zur Vorhersage der 30-Tage-Mortalität im infarktbezogenen kardiogenen Schock. Er stellt ein wertvolles Tool zur Unterstützung bei Entscheidungen für Therapieeskalation oder –deeskalation dar. Er kann automatisch aus vier rund um die Uhr verfügbaren Routinebiomarkern berechnet werden und übertrifft bisherige Risikoscores.:Einführung 3 1. Akuter Myokardinfarkt 3 2. Infarktbezogener kardiogener Schock 5 2.1. Definiton, Ätiologie, Epidemiologie und Klassifikation 5 2.2. Therapieansätze 8 2.3. Die CULPRIT-SHOCK Studie 10 2.4. Bisherige Biomarkeruntersuchungen 10 2.5. Bisherige Prognosemodelle 11 3. Rationale der vorliegenden Studie 14 Formatierte Publikation 15 Zusammenfassung 25 Literaturverzeichnis 28 Anlagen (Abkürzungsverzeichnis, Supplemental Materials der Publikation) 33 Darstellung des eigenen Beitrags 55 Selbstständigkeitserklärung 59 Lebenslauf 60 Publikationen 62 Danksagungen 6